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새로운 항암제 개발을 위한

국내 최초 에텍(ATTEC) 플랫폼 기술 개발

의약바이오연구본부

연구진의 모습. 뒷줄 왼쪽부터 김성환 박사, 강민성 박사, 이규명 박사, 김도연 박사.
앞줄 왼쪽부터 이채미 연구원, 김지인 연구원, 박지혜 연구원, 김지우 연구원.

화학연은 기존 표적 항암제로 치료할 수 없는 암을 치료하기 위한 ‘에텍(ATTEC, AuTophagosome-TEthering Compound)’ 플랫폼 기술을 개발했다. 연구원은 연구결과를 7월 5일 ‘인터비즈 바이오 파트너링&투자 포럼‘에서 소개해, 다양한 항암제 개발을 위한 공동연구 기업을 찾기 위해 노력했다.

암 등의 질병 유발 및 활성화와 관련이 있는 여러 가지 단백질 중 기존 표적 항암제나 치료제로 치료할 수 없는 질병 단백질의 비중이 높은 편이다. 따라서 이를 치료하기 위한 새로운 기술의 필요성이 커져 관련 연구가 활발히 진행되고 있다. 이 가운데 최근 타깃 단백질 분해 기술인 ‘TPD(Targeted Protein Degradation) 기술’이 전세계적으로 주목받고 있다.

사람은 대략 30~60조 개의 세포로 이루어져 있으며, 이 세포 안에 다양한 기능을 가진 단백질들이 상호작용하며 생명현상을 이어 나간다. 세포 내 단백질은 끊임없이 새로 생기고 없어지기를 반복하는데, 쓸데없는 단백질이 생기면 인체는 여러 시스템을 통해 이를 분해한다. 이러한 인체 내 단백질 분해 시스템은 크게 ‘프로테아좀’과 ‘리소좀’ 기전으로 나눌 수 있는데, 이를 이용해서 치료제를 개발하는 것을 ‘TPD 기술’이라고 한다.

‘TPD 기술‘ 에는 ‘프로테아좀’ 기전을 이용한 ‘프로탁’(PROTAC, Proteolysis Targeting Chimera) 기술과 ‘리소좀‘ 기전을 이용한 ‘에텍’(ATTEC) 기술 등이 있다. ‘프로탁’ 기술은 치료제 다수가 임상 진행 중에 있지만 크기가 큰 단백질은 분해할 수 없다는 한계가 있다. ‘리소좀-오토파지’ 시스템을 이용한 기술은 ‘프로탁’이 분해할 수 없는 큰 물질까지 분해할 수 있어 ‘프로탁’을 보완할 수 있는 기술로 떠오르고 있다. 관련 연구가 2016년 노벨생리의학상을 받는 등 세계적인 관심도가 높은 상황이다.？

화학연 김성환·정관령·김도연·이규명 박사 연구팀은 이러한 ‘리소좀-오토파지’ 시스템을 이용한 기술의 한 종류인 ‘에텍(ATTEC)’ 기술의 가치와 가능성에 주목하여 2020년부터 ‘에텍’ 기술을 연구하기 시작한 끝에, 2023년 새로운 ‘에텍’ 플랫폼 기술을 개발했다.

기존에 알려진 ‘에텍’ 기술을 활용한 항암 타깃 화합물은 간에서 대부분 분해되어 약물로 살아남은 비중이 3.81%로 대사안정성(microsomal stability)이 매우 낮다. 이는 세포에서만 증명이 가능한 수준으로, 생체 내 실험을 거쳐 약으로 이어지기에는 무리가 있었다. 따라서 대사안정성을 극대화하면서, 생체 내 실험이 가능한 기술을 개발하는 것이 관건이었다.

이에 화학연 연구팀은 새로운 ‘에텍’ 플랫폼 기술을 개발해 대사안정성을 높였다. 연구팀이 개발한 ‘에텍’ 플랫폼을 활용하면, 대사 안정성이 90%에 육박해 체내에서 약물로서의 역할을 할 수 있는 물질을 개발할 수 있다.

에텍 플랫폼은 세 가지 부분으로 구성되어 있다. 질병 유발 단백질에 결합하는 부분인 ①‘워헤드’(Warhead), 단백질 분해 유도 막의 안쪽 단백질에 결합되는 부분인 ②‘LC3 바인더’(LC3 binder), 그리고 이 둘을 연결하는 ③‘링커’(Linker)다.

이중 LC3 바인더는 개발이 어려워 현재 알려진 것이 수종에 불과하다. 연구팀은 화학연만의 LC3 바인더를 확보해 새로운 에텍 플랫폼을 국내 최초로 구축했다. 이를 통해 항암효과를 가지면서 생체 내 실험이 가능한 수준으로 대사안정성을 끌어올린 화합물을 도출했다.

체내에 ‘에텍’ 플랫폼 기술로 합성된 치료제가 들어가면, 질병 단백질과 약의 워헤드 부분이 결합하고, 분해 유도 막을 구성하는 LC3 단백질과 ‘LC3 바인더’가 결합하여, 리소좀-오토파지 기전의 분해 유도 막 안으로 질병 단백질을 넣어준다. 환자의 경우 질병 단백질이 자연적으로 없어지지 않기 때문에, 이렇게 체내의 ‘리소좀-오토파지’ 시스템을 활용할 수 있는 약으로 질병 단백질을 분해하는 것이다.

본 플랫폼 기술은 다양한 질병 치료제 개발에 적용할 수 있다. 질병 종류에 따라 워헤드 부분만 바꿔서 합성하면 된다. 연구팀은 현재 본 플랫폼을 활용해 전립선암 치료제 유효물질을 도출했으며, 특허 출원 후 항암제 외에도 희귀질환 치료제 등 다양한 질병 치료제로 개발할 계획이다. 화학연 이영국 원장은 “이번 성과는 2019년 처음 논문에 보고된 리소좀-오토파지 활용 에텍 기술의 가능성을 선제적으로 파악하여 국내에서 처음 소개하는 연구결과로, 향후 본 플랫폼을 통해 신규 항암제와 희귀질환 치료제 등 다양한 질병치료제를 개발할 수 있기를 기대한다.”고 말했다.

연구팀은 후속 연구로, 개발된 화합물(KRM62545)을 이용한 동물 유효성 평가 실험 및 선도물질 개발을 위한 국가신약개발과제 등을 준비하고 있다. 향후 기술의 성숙도를 높여 5년 이내에 ‘에텍’ 기술로 임상에 진입한 후보물질을 개발할 계획이다.

이번 연구는 한국화학연구원 기본사업의 지원을 받아 수행됐다.